มูลนิธิหัวใจแห่งประเทศไทยในพระบรมราชูปภัมภ์ ได้รับการก่อตั้งในปี พ.ศ. 2524 โดยสมาคมแพทย์โรคหัวใจแห่งประเทศไทยในพระบรมราชูปภัมภ์ เพื่อให้สามารถช่วยเหลือผู้ป่วยโรคหัวใจได้กว้างขวางและสามารถดำเนินการหาทุนเพื่อใช้ในกิจกรรมของมูลนิธิฯ โดยมีสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เป็นองค์ประธาน มีอดีตนายกสมาคมแพทย์โรคหัวใจฯ 2 ท่าน เป็นรองประธาน คือ ศาสตราจารย์ นายแพทย์กษาน จาติกวนิช เป็นรองประธานคนที่ 1 และ นายแพทย์กมล สินธวานนท์ เป็นรองประธานคนที่ 2 มีกรรมการอำนวยการรวม 12 ท่าน ในฐานะองค์ประธานสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ได้เสด็จเป็นประธานการประชุมใหญ่สามัญประจำปี เป็นครั้งแรก เมื่อปี พ.ศ.2527 และได้เสด็จต่อเนื่องถึงปัจจุบัน
มูลนิธิฯ มีภาระกิจหลักคือการเผยแพร่ความรู้เรื่องโรคหัวใจให้แก่ประชาชน โดยจัดนิทรรศการโรคหัวใจเป็นประจำทุกปี ปีละหนึ่งครั้ง โดยปีแรกๆ ได้จัดที่โรงพยาบาลราชวิถี ต่อมาใช้สถานที่ธนาคารสำนักงานใหญ่ ศูนย์การค้า งานมอเตอร์โชว์และงานมันนี่เอ็กซ์โป เพื่อให้ประชาชนที่มาจับจ่ายใช้สอยหรือร่วมในงานมหกรรมได้แวะชมนิทรรศการ ซึ่งนอกจากเป็นการให้ความรู้แก่ประชาชนแล้ว ยังมีบริการตรวจโลหิตเพื่อหาระดับไขมันและระดับน้ำตาล การตรวจวัดความดันโลหิต ให้คำแนะนำเพื่อรับการรักษาโรคหัวใจอย่างถูกต้อง มีบริการให้คำปรึกษาเบื้องต้นเรื่องโรคหัวใจ ให้ความรู้เรื่องปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจ จากโรคต่าง ๆ เช่น โรคเบาหวาน โรคความดันโลหิตสูง โรคไขมันในเลือดผิดปกติ มีการสาธิตวิธีช่วยชีวิตผู้ที่หัวใจหยุดเต้นกระทันหันจากภาวะโรคหัวใจ ไฟฟ้าดูด จมน้ำ สำลักควันไฟ
ต่อมามูลนิธิฯ ได้จัดตั้งเป็นโครงการช่วยชีวิตผู้ที่หัวใจหยุดเต้นกระทันหัน มีการจัดวิทยากรไปช่วยฝึกอบรมให้ประชาชนให้สามารถปฏิบัติได้ในสถานการณ์จริง ซึ่งมักเกิดนอกโรงพยาบาล
นอกจากนี้ มูลนิธิฯ มีโครงการหลักอื่นๆ ได้แก่ โครงการอาหารไทยหัวใจดี ซึ่งให้ความรู้แก่ประชาชนในเรื่องชนิดและคุณภาพของอาหารที่รับประทานประจำวัน และมีการขึ้นทะเบียนตราสัญญลักษณ์มูลนิธิหัวใจฯ
โครงการกระโดดเชือกทางเลือกเยาวชนพ้นโรคหัวใจ ฝึกให้ประชาชนโดยเฉพาะเยาวชนกระโดดเชือกอย่างถูกวิธีเพื่อการออกกำลังและมีการจัดการแข่งขันชิงถ้วยพระราชทานระดับประเทศ
โครงการหัวใจสัญจร มูลนิธิฯ ร่วมกับสมาคมแพทย์โรคหัวใจฯ จัดทีมแพทย์ผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจออกไปยังโรงพยาบาลที่อยู่ในท้องถิ่นห่างไกลซึ่งไม่มีแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเพื่อช่วยตรวจและให้การวินิจฉัยโรคหัวใจอย่างถูกต้องด้วยอุปกรณ์พิเศษ รวมถึงแนะนำเรื่องการรักษา และผ่าตัดต่อไปด้วย
ปี 2555 มูลนิธิฯ ได้จัดโครงการผ่าตัดหัวใจ 225 ราย ให้ผู้ป่วยยากไร้ถวายเป็นพระราชกุศลแด่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว พระบาทสมเด็จพระบรมราชินีนาถ และสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชสยามมงกุฎิราชกุมาร เท่ากับพระชนมายุรวมทั้ง 3 พระองค์ และในปี 2557 และ 2559 ได้จัดโครงการผ่าตัดหัวใจปีละ 300 ราย ถวายเป็นพระราชกุศลแด่สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี องค์ประธาน
ในด้านการติดต่อต่างประเทศมูลนิธิฯ ได้ร่วมมือกับสหพันธ์หัวใจโรค (World Heart Federation) จัดกิจกรรมวันหัวใจโลกเพื่อส่งเสริมให้มูลนิธิฯหัวใจต่างๆ ทั่วโลก จัดกิจกรรมพร้อมกันเพื่อเน้นเรื่องการลดปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจได้แก่ การงดบุหรี่ การควบคุมความดันโลหิต การรักษาโรคเบาหวาน และการออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ
เนื่องจากวัตถุประสงค์หลัก ของมูลนิธิข้อหนึ่งคือการส่งเสริม และปฏิบัติการ เพื่อป้องกันและรักษาโรคหัวใจและโรคอื่นอันจะนำอันตรายหรือความพิการมาสู่หัวใจให้กับประชาชนทั่วไปนั้น
ในปี 2560 งานสื่อสารองค์กรของมูลนิธิฯ จึงได้นำหลัก 3 อ.ซึ่งประกอบไปด้วย อาหาร ออกกำลังกาย และอารมณ์ เพื่อมาเป็นแนวทางการเผยแพร่ข้อมูล ส่งเสริมความรู้และกระตุ้นให้ประชาชนตระหนักถึงความสำคัญของการดูแลสุขภาพหัวใจของตนเอง โดยการปรับพฤติกรรมในชีวิตประจำวัน เพื่อรักษาสุขภาพหัวใจให้แข็งแรงสมบูรณ์ ไม่เจ็บป่วยด้วยโรคหัวใจ ซึ่งสามารถป้องกันได้ โดยการยึดหลัก 3 อ.ข้างต้น จึงได้ริเริ่มโครงการ หลัก 3 อ ดีใจต่อใจ ขึ้นมา